Как сообщило министерство образования и науки РФ 5 декабря 2018 года, ученые России и Франции обнаружили молекулы, которые помогут в борьбе с онкологией.
В исследовании принимают участие ученые ННГУ им. Н.И. Лобачевского (Нижний Новгород) при участии и под руководством директора по научной части платформы "DOSynth" Центра исследования рака г. Марселя доктора Себастьяна Комба и директора по научной части Национального центра научных исследований, руководителя группы "Интегрированной структурной и химической биологии" Центра исследования рака г. Марселя доктора Ксавье Морелли (Франция).
Один из возможных подходов к лечению рака – блокирование действия специфических генов. Однако существующие сейчас лекарства оказывают влияние на очень широкий спектр генов, которые участвуют не только в развитии рака, но и во множестве других процессов. Это может вести к возникновению нежелательного побочного действия.
Согласно основному принципу онкологии, рак возникает в результате неправильной регуляции генов, вовлеченных в протекание клеточного цикла. Эти гены функционируют благодаря взаимодействию белков семейства ВЕТ с гистонами – ядерными белками, являющимися основной структурной единицей хромосом. Учитывая такую вовлеченность данного семейства белков в развитие рака, разработка эффективных ингибиторов, способных нарушать работу белков ВЕТ, стала одной из перспективных стратегий в онкологии.
Сейчас известны около 200 ВЕТ-ингибиторов, 18 из которых находятся на стадиях клинических испытаний для лечения рака. Однако все они обладают общим недостатком, связанным с отсутствием селективности внутри ВЕТ-семейства белков. Такое неспецифичное ингибирование может вести к возникновению нежелательных побочных эффектов.
Несмотря на многочисленные усилия ученых мира, до сегодняшнего дня достижение селективности внутри данного белкового семейства считалось невозможным, ввиду высокого сходства в строении его членов. Задачей исследователей становится достижение направленного воздействия с целью снижения вероятности побочных эффектов.
Французскими и российскими учеными посредством виртуального скрининга более 8 млн коммерчески доступных соединений были найдены две молекулы, демонстрирующие уникальный профиль селективности, иными словами получены соответствующие молекулы с целевым действием.
По словам заведующего кафедрой органической химии ННГУ, профессора РАН Алексея Федорова, данный подход, направленный на изучение взаимосвязи структура-активность и структура-селективность, позволил выявить ключевые фрагменты молекул-ингибиторов, ответственные за возникновение активности и селективности.
"С учетом полученных кристаллографических комплексов ингибиторов с белком были разработаны несколько химических библиотек потенциальных ингибиторов – аналогов исходных молекул", – отмечает Алексей Федоров.
Дальнейшая оптимизация позволила идентифицировать эффективный ингибитор, демонстрирующий на порядок улучшенную активность и в 300 раз более высокую селективность внутри ВЕТ-семейства белков. Анализ эффективности данной молекулы на клеточных линиях дал возможность направить ее на дальнейшие доклинические испытания на более сложных моделях. Такие исследования позволят сделать вывод о преимуществах использования селективных ингибиторов в клинической практике с точки зрения эффективности и толерантности их действия.
7 декабря 2018 года в стенах ННГУ пройдет двойная российско-французская защита диссертации по химии, выполненной в ННГУ и Университете Марселя (Aix-Marseille Université) в рамках данных исследований. Также уже было получено два международных патента. Планируется проведение дальнейших НИОКР (доклинические и клинические испытания) для внедрения разработанных веществ в клиническую практику лечения онкозаболеваний.
